Toxicologie (E03N8A)

Uit WikiMedica
Ga naar: navigatie, zoeken



Algemeen

De student krijgt inzicht in de beschrijvende toxicologie en in de belangrijkste mechanismen waarbij chemische stoffen de menselijke gezondheid kunnen aantasten. Verder leert hij of zij hoe substanties worden getest voordat ze toegelaten worden op de markt. Hierbij komen ook aan bod: dosis-response, eenmalige vs. meermalige blootstelling, alternatieve testen, genotoxiciteit, ... .


Examenvorm

Mondeling examen met open vragen. Het examen bestaat voor elk onderdeel (Prof. Tytgat: inleiding, algemene begrippen & medische toepassingen – Prof. Hoet: preklinische testen) uit 2 vragen. Het deel van Prof. Tytgat is meer kennis gericht (besproken concepten en mechanismen), terwijl het onderdeel van Prof. Hoet zowel gericht is op kennis als op het toepassen van besproken preklinische testen aan de hand van bv een tabel of figuur uit de literatuur. De weging van de twee delen is 50/50

Bestanden

LEES EERST HIER HOE JE BESTANDEN MOET UPLOADEN! Je moet ook een account hebben.

(Klik hier om bestanden toe te voegen.)

EXAMENVRAGEN Deze examenvragen zijn afkomstig van het forum en geven niet noodzakelijk weer wat er dit jaar gevraagd zal worden.

Examenvragen_toxicologie_forum Examenvragen tot en met 2012 (per jaar) van het forum

 


Examenvragen

(Klik hier om examenvragen toe te voegen.)

Examenvragen '12-'13

Hoet: farmacokinetiek tabel over dermale subacute toxiciteit test: protocol uitleggen + resultaten en fouten

Tytgat: complicatie van alcoholisme

Examenvragen '13-'14

Hoet (krijg je twee vragen van):

1) Kunnen acute huid- en oogirritatietesten of corrosiviteitstesten een positieve reactie geven bij een allergeen? Met andere woorden kunnen irritantia ook allergenen zijn? Tabel met waarden van systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk, gemiddelde bloeddruk en hartrate voor verschillende dosissen en verschillende tijdstippen: Wat voor een pre-klinische test is dit en leg kort uit. Licht de resultaten toe. Hoe doet men dosisbepaling bij zo'n type test?

2) Dankzij safety pharmacology kan men weten welke geneesmiddelen nuttig zijn om verder te ontwikkelen, leg uit (risk/benefit ratio en één of andere grafiek moet je dan tekenen) Tabel met resultaten van een subacute toxiciteitstest (40 ratten getest, 3 verschillende doses, 1 controlegroep, 21 dagen): wat testen ze in een subacute test, resultaten bespreken, werd de test volgens de regels uitgevoerd, zijn er alternatieven.

3) Vraag 1: grafiek met op y-as gewicht, op x-as aantal dagen (14dagen). Experiment geeft 2000mg toe, geen letale dosis. Bespreek acute toxiciteitstesten: a. bespreek de testen die hier gebruikt zijn b. wat kan je concluderen uit deze grafiek? c. Is er hier rekening gehouden met de 3 R's? Vraag 2: Leg uit waarom timing en dosering van belang zijn bij ontwikkelings-en reproductieve toxicologie (vraag van op lijst)

4) First question: Explain risk assessment & risk management. What are the important elements? How can we derive a safe dose from toxicological exeperiment data? Second question: table with results from a rabbit-eye test. a) What is the performed test and describe it briefly b) Based on these results, can you say if the test was performed correctly? c) What is your conclusion? (what is tested here?)

5) Bespreek de 3 V's (alternatieve methoden). Welke is het belangrijkst en waarom? Bij de tweede vraag krijg je een tabel te zien: Er is een stof te zien die tumoren veroorzaakt. Moeten deze testen voor alle stoffen uitgevoerd worden? Chemicalien en farmaceutica? Wat kunnen we met deze data? Extrapoleren naar de mens? Tijdens genotoxiciteits testen, was deze negatief. Hoe kan het dat er wel positieve carcinogene testen zijn?


Tytgat (krijg je één vraag van):

1) Bespreek de gelijkenissen/verschillen van ethanol- en methanolintoxicatie.

2) Bespreek de verschillen en gelijkenissen tussen alcoholisme en dronkenschap.

3) Vergelijk orale opname en opname via de ademhalingswegen. Bijvragen: fijn stof (ernstig hier in Belgie, welke maatregelen, nodig om maskers te dragen?), wat weet je over het gat in de ozonlaag, vraag over nicotine, over helium en ammoniak

4) Clarify plant toxin, animal toxin, mycotoxin and microbial toxin

5) What is an air pollutant?

6) Bespreek CYP 450. Leg de naam uit, wat is het, waar vind je het....?

Examen 14-15

Hoet: Belang van tijd en dosis in reproductiviteitstoxicologie en ontwikkelingstoxicologie Aimes test

Tytgat: Fase I & Fase II reacties: verschillen en gelijkenissen Iets ivm de rol van het bloed.

Examen 15-16

Hoet:

  1. bespreek paradigma (schema) van risk assessment en risk management.
  2. Tabel met neoplasme in renale plaatsten

Wat voor test is dit? Wat zijn de bevindingen? Moet deze test voor alle chemicals of medicijnen gedaan worden? (carcinogene, er was één resultaat met *, en dan heb ik gegeven wanneer dat je aan carcinogenese moest denken: dat was een slide met 6 puntjes ongeveer, maar dat was typisch voor medicijnen, voor chemische producten was het als het over 1tonne per jaar was) Zijn de concentratie juist gekozen (kun je dit hier afleiden). Bij carcinogenese is max gebruikte dosis de hoogste dosis die geen toxische effecten veroorzaakt. Dit kon ik dus niet afleiden van de tabel vaar enkel concentraties werden aangegeven en scores voor de carcinogenese test. Zou je dit gebruiken als medicijn? Zou je dit gebruiken als geneesmideel. Medicijn: moet je zeggen dat het afhankelijk is van relevantie van de dosis, risk-ratio nagaan, … Kuisproduct: was het neen.

  1. Data van carcinogenese test:

Wanneer moet men carcinogenese testen overwegen? Wat kunnen we uit deze test besluiten (dus wat kan met voor de mens besluiten)? (antw: iets met relevante dosis, toedieningsweg, mode of action vergelijkbaar met die van de mens?...) Hoe kan het dat de test voor genotoxische testen negatief was en dat deze nu bij carcinogenese teste positief was? (antw: indirecte DNA beschadeging)

  1. 2 de 3 V’s (R’s) bespreken en hoe deze alternatieven kunnen geven. De strategie van alternatieve testen bespreken.

Tytgat:

  1. Bespreek verschillen en gelijkenissen tussen gluthation conjugatie en AZ conjucatie
  2. Neutralisatiemethoden bij vergiftingen
  3. Opname via long: gassen vs. stofdeeltjes

Examen 16-17

Hoet: geef de aspecten van een in vitro micronucleus test, gegevens van een in vivo MN test zijn gegeven: deze resultaten bespreken + wat kan je eruit besluiten? Bespreek DNEL en DMEL, wat zijn de verschillen?

Tytgat: Vergelijk opname fijn stof met opname van gassen in de luchtwegen. Bijvragen: opname ammoniak, CO vergiftiging, metabolisatie benzeen en tolueen (welke reacties + welke minst reactief?)

Woensdag 14/06 VM Hoet: resultaten van een in vivo micronucleus test (geen erythrocyten, maar bone marrow cellen). Cyclophosphamide is test compound en 3 andere compounds zijn zogezegd anti-genotoxisch. → Wat kan je besluiten uit deze test? Is CP genotoxisch, zijn de 3 andere compounds anti-genotoxisch? → Wat zijn de verschillen met een in vitro micronucleus test? (Belangrijkste is dat in vitro cytochalasin B wordt toegevoegd zodat je kan checken welke cellen deelden tijdens het aanbrengen van de test compound, cellen die niet aan het delen zijn worden niet geteld want deze micronucleus is niet afkomstig van genotoxicity van test compound) Een comet assay werd uitgevoerd. Deze test is ook positief voor CP. Wat besluit je over CP?

Hoet: Biotechological drugs: Wat zijn de verschillen in ADME tussen conventionele en biotechnologische drugs? Waarom is het testen op immunogeniciteit zo belangrijk? Waarom is de keuze van een test species zo belangrijk?

Tytgat: Main question: What do you know about environmental toxins? Give an example. Side question: metabolisation of metamphetamine is shown. What happens here? Are these reactions phase 1 or phase 2? Are these reactions microsomal or non-microsomal? What is precursor of UDPGA? What is para-hydroxylation?

Hoet: 1. Risk assessment/risk management: explain 2.Graph with lesion score for an acute eye irritation test, the score were given at 2h, 4h, 12h, 24h, 48h, 72h, 96h. Explain the test. Are they following the OECD rules (you receive the pH of the molecule, so you have to say yes because the pH is between 11,5 and 2, but no because they used directly 3 animals instead of testing first in 1 and so on). What can you conclude of the test? (It’s a reversible irritant)

Tytgat (English master): Explain phase 2 reactions.

VM 28/06 Hoet: Kan een stof een positief resultaat geven in een acute huid/oogtest door zijn allergene werking? Hoe kan het verschil getest worden. (-> nee, een allergeen veronderstelt voorafgaande sensitisatie en bij de acute test is er maar een eenmalige applicatie. Verschil: gebruik van sensitisatie testen: Buehler, GPMT, LLNA) Tabel met data van orgaan gewichten uit een studie die 21 dagen duurde. Welke test is dit, bespreek deze, welke observaties worden er additioneel nog bij dit soort testen gemaakt en is het verlopen volgens protocol? Welke conclusies kun je trekken uit de data? (subacuut moet normaal 28 dagen voor de rest ok, andere observaties: vooral neurologisch en immunologisch. Conclusies: er is een dosisafhankelijk effect op Testes massa: stimulerend voor de testes. Significant effect op niermassa bij intermediair dosisniveau maar niet bij hoger niveau zodus waarschijnlijk geen echt effect.

Examenvragen '17-'18

Hoet:

Vraag: grafiek met op y-as gewicht, op x-as aantal dagen (14 dagen). Er worden intraperitoneaal & oraal 4 dosissen toegediend: 5, 50, 300, 2000 mg en er is een controle groep. 4 grafieken worden weergegeven: 5, 50, 300 & controle groep. Mortaliteitscijfers: IP: 5: 0 %, 50: 0%, 300: 100 %, 2000: 100 %, controle: 0 %. Oraal: 0 % in alle groepen. Bij de grafiek van 50 mg is er een algemeen verhoogd gewicht af te lezen.

Bespreek de testen die hier gebruikt zijn. Wanneer wordt deze uitgevoerd? → acute toxiciteitstest, als eerste om LD50 te bepalen, vnl voor chemicaliën Wat kan je concluderen uit deze grafiek? → geen effect op orale toediening (adhv mortaliteit) Zijn de regels van de OECD toegepast? → nee: schommeling van meer 20 % gewicht bij 50 mg, niet vermeld als er 5 dieren per groep zijn & welk geslacht Hoe zou je deze test aanpakken? → zelfde proefopzet, zorgen dat lichaamsgewicht overal uniform is, controleren aantallen & geslacht

Vraag: Waarom is D-R assessment belangrijk voor risk assessment. Hoe kan de safe dose hieruit worden berekend? Belangrijk om te weten als response afhankelijk is van dosis Ook figuur uitleggen van risk assessment & management Wordt gedaan dmv treshold approach & benchmark approach Kort uitleggen wat dit is Bijvraag: wanneer wordt dit gedaan? Bij carcinogene stoffen Meest stricte NOAEL van proefdieren nemen → humaan equivalent NOAEL → human safe dose → ADI, RfD, FIH dose, TLV, OEL, DNEL

Vraag: Wat is NOEL, NOAEL, LOAEL en MTD. Hoe kunnen deze berekend worden uit toxiciteitstesten?

Vraag: resultaten van acute dermale test & oogirritatie test.

Leg de proefopzet uit Is er voldaan aan de OECD regels? → nee owv als er gegevens zijn van acute test, geen oog test meer doen Is er rekening gehouden met de 3R’s?

Grafiek: A) welke test werd uitgevoerd. Wat zijn de principes van deze test? B ) wat zijn de conclusies? C) werd er rekening gehouden met de 3 Rs? D) Hoe zou jij deze test uitvoeren? Waarom zijn de tijd en de dosering belangrijk bij ontwikkelings- en reproductie toxicity.

Tytgat:

Fase I & Fase II reacties: verschillen en gelijkenissen Fase 1: Activatiefase waarin reactionele groep wordt ingevoerd In ER Oxidatie, reductie & hydrolyse Bijvraag: welke 2 soorten reacties zijn er? Microsomaal & niet microsomaal 1 vb. van elk geven → vb CYP2D6 & CYP2E1 (MEOS) Fase 2: Aan het xenobioticum wordt lichaamseigen molecule gekoppeld mbv FG Apolaire stoffen worden omgevormd tot hydrofiele, meestal inactieve & sterk geïoniseerde verbindingen zodat uitscheiding mogelijk wordt Vnl in cytosol, buiten UDPGA Alle soorten opsommen (glucuronidering, acetylering, …) Bijvraag: welke komt meeste voor: glucuronidering owv makkelijk D-glucuronzuur produceren ih lichaam uit D-glucose dmv UDPGA (cofactor in iedere cel owv gevormd uit intermediair vd glycogeensynthese) Bijvraag: wat is glutathion: tripeptide van glutamaat-cysteine-glycine Bijvraag: wat zegt mercaptuurzuur u? Soms verdere metabolisatie via mercaptuurzuurroute → afplitsing glu → afsplitsing gly → acetylatie → N-acetylcysteïne (mercaptuurzuur) Bijvraag: Wat doen bij paracetamol intoxicatie? L-cysteïne/lysomucil toedienen

Extra bijvraag: wat is de veiligheidsindex & Certainty safety factor? Veiligheidsindex: TD5/ED95 → dosis waarbij 5 % vd behandelde individuen met toxische effecten reageert & 5 % met het gewenste therapeutische effect CSF: TD1/ED99 Bijvraag: wat wordt er bij dieren gedaan: LD ipv TD Bespreek het verschil tussen fijn stof en gassen bij de opname in de ademhalingswegen